Физиология эндокринной системы

Регуляция секреции

Гормоны щитовидной железы – тироксин (T4) и трийодтиронин (T3) являются йодированными производными аминокислоты тирозина, имеющими в своей молекуле четыре (Т4) или три (Т3) атома йода. Они синтезируются в клетках фолликуляного эпителия (тиреоцитах) щитовидной железы в составе белка тироглобулина и в такой форме поступают во внутрифолликулярный коллоид. При секреторном стимуле (в основном под действием ТТГ) клетки фолликулов осуществляют эндоцитоз коллоида и его лизосомальныий протеолиз с высвобождением тиреоидных гормонов, которые за счет своей липофильности проникают через клеточную мембрану и поступают в системный кровоток.

Тироксин является малоактивным тиреоидным гормоном и слабо связывается с соответствующими рецепторами в тканях, поэтому часто рассматривается как прогормон трийодтиронина. У здорового человека секреция Т4 щитовидной железой в 5–10 раз превышает секрецию Т3. Трийодтиронин – существенно более активный гормон, способный дополнительно образовываться из тироксина в тканях-мишенях за счет отщепления атома йода дейодиназой определенного типа. Именно Т3 в основном определяет биологические эффекты тиреоидных гормонов.

Биосинтез и секреция гормонов щитовидной железы стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) гипофиза. В свою очередь секреция ТТГ находится под положительным контролем тиролиберина (ТРГ38) гипоталамуса. Т3 и Т4 действуют на продукцию ТРГ и ТТГ по принципу отрицательной обратной связи (см. рис. 29). Повышение секреции тиреоидных гормонов ведет к снижению продукции ТРГ и ТТГ, снижение вызывает обратные процессы. Таким образом, секреция гормонов щитовидной железы поддерживается на относительно постоянном уровне. Решающим сигналом обратной связи является плазменная концентрация Т4. В клетках тиреотрофов аденогипофиза и нейронах гипоталамуса он превращается в более активный Т3. Трийодтиронин тормозит синтез ТТГ и снижает чувствительность тиреотрофов к тиролиберину39. Продукция тиролиберина и ТТГ регулируется также за счет наличия короткий обратных связей.

Рис. 29. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось

Из-за короткого периода полувыведения и быстрого действия трийодтиронина (ЛС лейотиронин) пациентам с гипотиреозом (недостаточностью щитовидной железы) чаще назначают именно тироксин (ЛС Левотироксин натрия), который назначают в индивидуальной дозировке 1 раз в день. Назначение аналогов Т3 целесообразно только в случае неспособности организма самостоятельно преобразовывать Т4 в Т3.

Дефицит йода в организме может служить причиной развития диффузного нетоксического зоба – так называемого «эндемического зоба». Для него характерен пониженный уровень тиреоидных гормонов в крови. Эндемичны по дефициту йода:
• Алтай
• Кавказ
• Альпы
• Центральная Россия
• Средняя Азия и др.

Если дефицит йода затрагивал эмбриональный и детский периоды, может наблюдаться отставание в интеллектуальном развитии. Если дефицит йода не устранён, диффузный нетоксический зоб становится узловым нетоксическим, а затем – узловым токсическим.

Появление стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ – причина развития диффузного тиреотоксического зоба (болезни Грейвса). Болезнь характеризуется бессонницей, экзофтальмом (смещение глазных яблок вперёд), раздражительностью и др. симптомами. Причина экзофтальма – пролиферация фибробластов, ретроорбитального (заглазного) пространства под действием тиреоидных гормонов.

При тиреотоксикозе назначают производные тиомочевины Пропилтиоурацил и Тиамазол, ингибирующие тиропероксидазу и, таким образом, нарушающие йодирование тирозиловых остатков тироглобулина. Пропилтиоурацил также угнетает превращение Т4 вТ3 на периферии. Перед операциями на щитовидной железе для угнетения синтеза и выделения Т3 иТ4 применяют йодиды калия или натрия в высоких дозах (160–180 мг).

Структура, биодинамика и механизмы действия

Тиреоидные гормоны являются йодированными производными тирозина, следовательно, для их нормального синтеза необходимо адекватное и регулярное поступление йода с пищей. Это отличает их от прочих сигнальных соединений.

ТТГ – гликопротеидный гормон семейства ФСГ40, состоит из двух цепей:

• α-цепи, общей для всех представителей семейства;
• β-цепи, специфичной для ТТГ.

Тиролиберин – трипептидный рилизинг-гормон гипоталамуса. Синтезируется путем выделения нескольких трипептидов из крупномолекулярного предшественника. Помимо стимуляции синтеза ТТГ, также повышает продукцию пролактина и действует в ЦНС как нейропептид.

Для Т3/Т4 известно несколько транспортных белков крови, в частности, тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и транстиретин (тироксинсвязывающий преальбумин). ТСГ – основной белок, связывающий тиреоидные гормоны, в комплексе с ним транспортируется более 75% всех тиреоидных гормонов. Его сродство к тироксину в 4-5 раз больше, чем к трийодтиронину, поэтому концентрация свободных Т3 и Т4 в крови сопоставима, несмотря на непропорциональную продукцию щитовидной железой. Отщепление атома йода под действием дейодиназ является основным путем метаболизма гормонов щитовидной железы. В зависимости от положения дейодирования может происходить их тканевая:

• активация (по 5` положению с образованием из Т4 более активного Т3)
• инактивация (по 5 положению с образованием обратного Т3 и др. веществ)

В печени и других тканях катаболизма процесс на этом не останавливается и постепенно происходит полное удаление атомов йода.

Рецепторы

Рецепторы тиреоидных гормонов относятся к надсемейству ядерных рецепторов, адаптивных факторов транскрипции. В отсутствие гормона рецептор связан с регуляторной областью ДНК гормончувствительного гена и препятствует его транскрипции. После связывания Т3 или Т4 с рецептором снимается его репрессорное действие и происходит считывание информации.

Рецепторы ТТГ сопряжены с G-белками и располагаются на базальной части мембраны тиреоцитов. После связывания β-субъединицы ТТГ с рецептором происходит активация аденилатциклазной41 системы. Повышение уровня цАМФ увеличивает:

• транскрипцию гена тироглобулина;
• поступление йодидов в фолликулы щитовидной железы (транскрипцию транспортеров йодидов);
• йодирование тироглобулина (транскрипцию йодидпероксидазы);
• захват тиреоцитами коллоида со зрелым тироглобулином.

Рецепторы тиролиберина также относятся к надсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками, но передают сигнал преимущественно по фосфатидилинозитольному42 пути с участием ионов Са2+.

Функции гормонов щитовидной железы

Функции гормонов щитовидной железы различны в раннем онтогенезе и у взрослых особей. К функциям тиреоидных гормонов относят:

Регуляцию роста и развития:

• программирование развития мозга;
• программирование архитектоники мозга;
• дифференцировка клеток мозга;
• синаптогенез;
• миелинизация;

Рост и развитие различных систем;

Обмен веществ:

• Стимуляция аэробного метаболизма;
• Регуляция метаболизма белков, липидов и углеводов;
• Термогенез;
• Регуляция транспорта ионов;

Стимуляция:

• Сердечной деятельности;
• Дыхания;
• Активности ЦНС;

Регуляция репродуктивной ф-ции;

Информационные ф-ции:

↑ СТГ;

↑ соматолиберина;

↑ Na+-уретических пептидов;

↑ гастрина;

↑ ГСПГ43.

Регуляция общего развития

В раннем онтогенезе тиреоидные гормоны играют определяющую роль в процессах нормального развития. Они влияют на дифференцировку и рост тканей, развитие ЦНС (стимулируя дифференцировку разных типов клеток мозга, синаптогенез и миелинизацию нейронов). Гормоны щитовидной железы стимулируют увеличение размеров организма, действуя на ряд компонентов соматотропной оси (см. раздел Соматотропная ось). У низших позвоночных, например, амфибий, тиреоидные гормоны стимулируют метаморфоз.

Влияние на мозг

Основной функцией Т3 и Т4 во время внутриутробного периода развития является дифференцировка тканей, прежде всего нервной. Для нормального развития мозга плода необходимо достаточное количество тироксина, который в нервной ткани частично превращается в трийодтиронин. Первоначально необходимый уровень Т4 обеспечивается материнским организмом, после середины беременности – щитовидными железами и матери, и плода. В эмбриогенезе тиреоидные гормоны способствуют миграции предшественников нейронов в области их окончательной дифференцировки (рис. 30), способствуя формированию правильной архитектоники мозга.

Рис. 30. Влияние Т4 на миграцию нейронов

Поступающий в мозг тироксин может оказывать в астроцитах негеномные эффекты, способствующие кластеризации молекул интегрина на мембране, что является необходимым условием для фиксации ламинина. Молекулы фиксированного на астроцитах ламинина создают выстилку для направленной миграции предшественников нейронов.

В процессе развития мозга тиреоидные гомоны влияют на:

• деление нейробластов;
• созревание и дифференцировку нейронов и олигодендроцитов;
• рост и ветвление дендритов;
• формирование цитоскелета астроцитов;
• выработку нейротрофинов и экспрессию их рецепторов;
• дифференцировку клеток гипофиза (лактотрофов и соматотрофов);
• процессы апоптоза;
• экспрессию генов, ответственных за миелинизацию.

От гормонов щитовидной железы зависит синтез G-белков, играющих важную роль в регуляции роста и дифференцировке нервных клеток (синхронизируют процессы дифференцировки, протекающие в мозге44). Дефицит гормонов щитовидной железы в период внутриутробного развития вызывает разнообразные нарушения развития нервной системы:

• задержку роста коры больших полушарий мозга и мозжечка;
• замедление роста тел нейронов переднего мозга;
• нарушение роста аксонов, дендритов и их миелинизации;
• наблюдается снижение ветвления дендритов клеток Пуркинье (рис. 31).

Рис. 31. Изменение структуры ганглионарных клеток под действием тиреоидных гормонов

Сходные закономерности наблюдаются в отсутствие функционирующих рецепторов тиреоидных гормонов, что продемонстрировано в животных моделях с нокаутом этих рецепторов:

• дефекты дифференцировки олигодендроцитов и астроцитов;
• дефекты нейрогенеза и ГАМК-эргических нейронов;
• нарушение синаптогенеза;
• дефекты мозжечка и клеток Пуркинье;
• тревожность;
• сниженная обучаемость;
• поведенческие дефекты спаривания;
• нарушение циркадных ритмов;
• глухота, дальтонизм.

Критические периоды, т.е. периоды наличия чувствительности клеток мозга к дифференцировочным эффектам тиреоидных гормонов, у человека захватывают период беременности45.

У взрослых особей тиреоидные гормоны также влияют на работу мозга:

• повышают уровень бодрствования и двигательную активность;
• поддерживают возбудимость ЦНС и ускоряют ассоциативное мышление;
• повышают активность ферментов, ускоряя включение аминокислот в белки;
• повышают интенсивность тканевого дыхания.

При повышении уровня тиреоидных гормонов выше нормы возбудимость ЦНС становится избыточной, а при снижении – недостаточной.

Регуляция метаболизма тиреоидными гормонами

Во взрослом организме тиреоидные гормоны, кроме поддержания возбудимости нервной системы, контролируют:

• работу сердца и почек;
• скорость поглощения кислорода;
• энергетический обмен;
• термогенез;
• метаболизм основных питательных веществ;
• продукцию ряда гормонов;
• репродуктивную функцию;
• моторику ЖКТ.

Гормоны щитовидной железы участвуют в поддержании нормальной функции дыхательного центра, увеличивают плотность β-адренорецепторов в сердце (стимулируют работу сердца, повышая чувствительность к катехоламинам46), скелетных мышцах, жировой ткани47, лимфоцитах. Помимо этого, Т3 и Т4 поддерживают работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и прямо действуют на ряд транспортеров Na+ в почках, повышая почечный кровоток. Это, в свою очередь, ускоряет клубочковую фильтрацию и диурез.

Основными функциями тиреоидных гормонов во взрослом организме являются поддержание основного обмена и регуляция тканевого дыхания. В значительной мере их эффекты обеспечиваются изменениями в процессах окислительного фосфорилирования. Под действием тиреоидных гормонов:

• Растёт экспрессия термогенинов (увеличивают термогенез), встраивающихся во внутреннюю мембрану митохондрий и разобщающих окисление с фосфорилированием48;
• Увеличивается экспрессия и активация митохондриальных ферментов, отвечающих за окисление жиров и углеводов.

Действие гормонов щитовидной железы на окислительное фосфорилирование в митохондриях является главным механизмом стимулируемого ими калоригенеза.

Влияние тиреоидных гормонов на метаболизм основных нутриентов:

На метаболизм углеводов:

• Потенцируют действие инсулина на синтез гликогена и утилизацию глюкозы;
• Увеличивают скорость всасывания глюкозы в кишечнике;
• Увеличивают скорость захвата глюкозы жировой тканью и мышцами.

На метаболизм липидов:

• Усиливают липолиз;
• Стимулируют синтез и метаболизм холес­терина49.

Поскольку влияние Т3 и Т4 на распад холестерина проявляется в большей степени, чем на синтез, при дефиците тиреоидных гормонов содержание ЛПНП50 и ЛПОНП51 в сыворотке возрастает. При избытке тироксина и трийодтиронина сывороточные концентрации этих веществ, напротив, снижаются.Тиреоидные гормоны являются объектом стимулирующего влияния гормона жировой ткани лептина52.

Информационные функции тиреоидных гормонов заключаются в стимуляции продукции СТГ и соматолиберина, Na+-уретических пептидов, гастрина, ГСПГ (снижая эффективность действия половых стероидов53).

Индекс атерогенности:

ИА = (общий холестерин – ЛПВП) / ЛПВП Интерпретация результата:
>3.5 – ↑ риск сердечно-сосудистых патологий
< 3.5 – норма

Так как ЛПОНП и ЛПНП являются проатерогенными (ЛПВП - напротив, антиатерогенны), повышение их концентраций у больных гипотиреозом ускоряет развитие атеросклероза, одной из причин гипертонической болезни.

И хотя тиреоидные гормоны способны снижать концентрации ЛПОНП и ЛПНП у здоровых людей, их применение в качестве гиполипидемических средств ограничено из-за выраженных побочных эффектов (раздражительность, бессонница, тремор, тахикардия и нарушения ритма сердца).

Рекомендуемая литература

1. «Элементарная фармакология», учебное пособие, В. В. Майский, 2005.

2. Agrawal N.K. (ed.) ThyroidHormones. – Second edition. – 2016, P. 385. ISBN-10: 953-51-0678-3

3. Arrojo E. Drigo R., FonsecaTL, Werneck-de-Castro JP, Bianco AC. // Role of the type 2 iodothyronine deiodinase (D2) in the control of thyroid hormone signaling. Biochim Biophys Acta. 2013 1830 (7): 3956-64.

4. Dentice M., Marsili A., Zavacki A., Larsen P.R., Salvatore D. // The deiodinases and the control of intracellular thyroid hormone signaling during cellular differentiation. – Biochim Biophys Acta. 2013 1830 (7): 3937-45.

5. Forhead A.J., Fowden A.L.// Thyroid hormones in fetal growth and prepartum maturation. – J Endocrinol. – 2014. – (3): R87-R103.

6. Hoermann R., Midgley J.E., Larisch R., Dietrich J.W. // Homeostatic Control of the Thyroid-Pituitary Axis: Perspectives for Diagnosis and Treatment. – 2015. – 6:177. ISBN-13: 978-953-51-0678-4

7. Moog NK, Entringer S, Heim C, Wadhwa PD, Kathmann N, Buss C. // Influence of maternal thyroid hormones during gestation on fetal brain development/-Neuroscience. 2015 pii: S0306-4522 (15) 00897-0.

8. Pappa T., Ferrara A.M., Refetoff S.// Inherited defects of thyroxine-binding proteins.– Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 29 (5): 735–47.

9. Pascual A., Aranda A.// Thyroid hormone receptors, cell growth and differentiation.– Biochim Biophys Acta. 2013 (7): 3908-16.

10. Senese R., Cioffi F., de Lange P., Goglia F., Lanni A. Thyroid: biological actions of ‘nonclassical’ thyroid hormones. – J Endocrinol. 2014.– 221 (2):R1-12.

11. Sirakov M., Skah S., Nadjar J., Plateroti M.// Thyroid hormone’s action on progenitor/stem cell biology: new challenge for a classic hormone? – Biochim Biophys Acta. 2013 1830 (7):3917-27.

12. Skeaff SA. // Iodine deficiency in pregnancy: the effect on neurodevelopment in the child. – Nutrients. 2011.– 3 (2): 265-73.

---