Физиология эндокринной системы

СТГ и регуляция его секреции

Центральное звено соматотропной оси – гормон роста86 аденогипофиза. Его гипоталамическими регуляторами являются соматолиберин (стимуляция продукции) и соматостатин (подавление продукции). Периферические регуляторы продукции СТГ – гормон желудка грелин (стимуляция) и ИФР-1 печени (подавление).Секреция СТГ контролируется несколькими системами обратной связи (рис. 59):

Рис. 59. Соматотропная ось

• Короткая отрицательная обратная связь

  – подавление циркулирующим СТГ секреции соматолиберина (аркуатное ядро гипоталамуса) и стимуляция секреции соматостатина (перивентрикулярное ядро гипоталамуса).

• Длинная отрицательная обратная связь

  – многоуровневое угнетение продукции СТГ циркулирующим ИФР-1 (растет в печени под действием СТГ) :

  – в гипоталамусе уменьшает секрецию соматолиберина и стимулирует секрецию соматостатина;

  – в аденогипофизе снижает секрецию СТГ, а также его чувствительность к грелину и соматолиберину, (ИФР-1 подавляет экспрессию их рецепторов в соматотрофах).

Соматостатин и соматолиберин регулируются ультракороткой обратной связью87. В регуляции секреции СТГ участвуют глюкокортикоиды и тиреодные гормоны (см. ниже). Выделение СТГ растет при голодании (на фоне возросшей продукции грелина) и при стрессе. Секреция СТГ носит пульсирующий характер, обусловленный эпизодической секрецией соматолиберина и соматостатина (контролируется супрахиазматическим ядром гипоталамуса), а эффективность его действия зависит от паттерна88 секреции. Эпизодическая секреция СТГ зависит от пола, возраста и сна:

• У женщин выше базальный уровень, частота секреции СТГ, но ниже её амплитуда.
• При старении секреция СТГ снижается.
• В фазу глубокого сна секреция СТГ всегда увеличивается.

Структура и механизмы действия гормонов соматотропной оси

СТГ – белковый гормон, структурно родственный пролактину и плацентарному лактогену89 (семейство пролактиноподобных белков). Наибольшей ростовой и анаболической активностями обладает СТГ, лактогенной – пролактин. У плацентарного лактогена лактогенные свойст­ва и ростовая активность сопоставимы.

В крови значительная часть СТГ находится в комплексе с СТГ-связывающим белком, представляющим собой внеклеточный домен рецептора СТГ. Рецепторы пролактиноподобных белков (в т.ч. и СТГ) ассоциированы с тирозинкиназами класса Janus.

Соматолиберин – пептид, в состав его семейства входят такие сигнальные соединения как секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, гастроингибирующий пептид, орексины и др. Соматолиберин действует через рецепторы, сопряженные с G-белками, передавая сигнал преимущественно по аденилатциклазному пути (увеличивет [цАМФ]). Кроме стимуляции продукции СТГ, соматолиберин повышает потребление пищи и увеличивает продолжительность сна.

Соматостатин – пептид, структурно сходный с грелином и мотилином. Рецептор соматостатина также сопряжен с G-белками, но передает сигнал по фосфоинозитидному пути. Соматостатин является статином не только для СТГ, он снижает продукцию пролактина, инсулина и глюкагона, гормонов желудочно-кишечного тракта.

Грелин – пептидный гормон, синтезируемый в желудке и тонком кишечнике, а также, в небольшом количестве, в аркуатном ядре гипоталамуса. Он действует через свой рецептор, сопряженный с Gs-белком, индуцируя образование цАМФ и мобилизацию Ca2+. Кроме СТГ стимулирует продукцию пролактина, АКТГ, КРГ, вазопрессина, снижает продукцию соматостатина и негативно действует на гормоны гонадотропной оси.

Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) – одноцепочечный пептидный гормон, вхдящий в состав семейства инсулина. ИФР-1 передает сигнал через рецепторные тирозинкиназы.Как гормон продуцируется печенью, поступает в системную циркуляцию и регулирует работу соматотропной оси по механизму отрицательной обратной связи. Как паракринный фактор вырабатывается многими тканями и стимулирует в них процессы пролиферации. В кровотоке связан со своим переносчиком – ИФР-связывающим белком 3 (продуцируется печенью). Другие ИФР-связывающие белки (1, 2, 4–6) вырабатываются местно и регулируют активность ИФР-1 на паракринном уровне. Кроме стимуляции роста и пролиферации обладает инсулноподобной активностью, участвует в выборе доминантного фолликула.

Функции СТГ

Действуя на чувствительные ткани, СТГ (рис. 60):

• стимулирует рост организма:

  – линейный;

  – внутренних органов;

• оказывает анаболическое действие;
• оказывает нейротропное действие;
• вызывает липолиз;
• вызывает гипергликемию;
• стимулирует секрецию ИФР-1 печенью90.
• регулирует стрессорный ответ

СТГ влияет на некоторые типы клеток не только самостоятельно, но и с помощью ИФР-1, который дополняет и усиливает его действие (рис. 60).

Рис. 60. Спектр СТГ-чувствительных тканей

Ростовые эффекты соматотропного гормона

Действуя на трубчатые кости, СТГ обеспечивает линейный рост организма. Этот эффект складывается из нескольких составляющих:

• СТГ прямо влияет на ранние стадии дифференцировки остеоцитов.
• Через продукцию ИФР-1 в костях, СТГ действует на поздние стадии дифференцировки этих клеток.
• Совместно с системным и местным ИФР-1 СТГ стимулирует пролиферацию остеобластов.

Анаболический эффект СТГ обеспечивается за счёт увеличения синтеза белка и активной утилизации жира в качестве источника энергии (а/к сохраняются для белкового синтеза). Активный белковый синтез достигается посредством:

• прямого геномного действия СТГ;
• увеличения захвата аминокислот мышцами и печенью.

СТГ стимулирует синтез белка в соединительной ткани, печени, мышцах, обуславливая их рост во время развития организма и анаболизм во взрослом периоде. СТГ, ИФР-1 и андрогены являются основными стимуляторами роста мышечной массы во взрослом организме.Выключение каждого из элементов соматотропной оси приводят к карликовости (рис. 61).

Рис. 61. Мутации соматотропной оси и вызываемые ими заболевания

Метаболические эффекты гормона роста

Под действием СТГ азотистый баланс91 сдвигается в положительную сторону. Так как аминокислоты активно поглощаются тканями и используются преимущественно в синтезе белка (анаболизме), концентрации аминокислот и мочевины92 в крови снижаются. Концентрация глюкозы, напротив, растёт из-за снижения чувствительности к инсулину и утилизации углеводов. Концентрация свободных жирных кислот в крови также увеличивается в результате усиленной утилизации жировых депо.

При стрессе СТГ выполняет сразу две функции: с одной стороны, быстро повышает глюкозу крови, с другой – уравновешивает катаболический эффект глюкокортикоидов.

Взаимосвязь СТГ и других гормонов

Кроме саморегуляции соматотропной оси СТГ способен изменять секрецию других сигнальных соединений (рис. 62). Например, увеличивать продукцию прогестерона, действуя прямо и через ИФР-1.

Рис. 62. Стимулирующее влияние СТГ на продукцию некоторых
сигнальных соединений эффекторными тканями

Другие гормоны в регуляции роста

Инсулин – помимо прочего является анаболическим гормоном и стимулирует рост. Ростовые эффекты особенно выражены в эмбриогенезе, однако клинически значимы и во взрослом организме (в отличие от СТГ он увеличивает жировые депо). В настоящее время применение в качестве анаболического средства ограничено из-за риска гипогликемии и ожирения.

Глюкокортикоиды – являются катаболическими гормонами (снижают синтез белка) для всех тканей кроме печени, поэтому, в целом, негативно влияют на рост. Однако их эффект зависит от текущей концентрации в крови, в низких дозах прямая стимуляция ими продукции СТГ превышает их катаболические эффекты.

Глюкокортикоиды обеспечивают:

• катаболизм всех тканей (кроме печени);
• продукцию печенью ИФР-1;
• дифференцировку соматотрофов гипофиза;
• прямую стимуляцию гена СТГ;
• подавление экспрессии гена грелина;
• снижение концентрации СТГ-РГ, но увеличение экспрессии его рецептора;
• увеличение продукции соматостатина, но снижение плотности его рецепторов.

Тиреоидные гормоны – оказывают стимулирующее влияние на рост, хотя их влияние на различные компоненты соматотропной оси разнонаправлено:

• снижение секреции СТГ-РГ, но увеличение экспрессии его рецептора;
• увеличение экспрессии гена грелина;
• стимуляция дифференцировки соматотрофов;
• стимуляция экспрессии гена СТГ.

Половые гормоны – регулируют рост, сначала вызывая его акселерацию, а затем – терминацию.

Рост каждой ткани определяет свой ансамбль гормонов, но особое положение занимают тимус и печень (рис. 63). В большинстве тканей анаболическими эффектами обладают СТГ, ИФР-1, инсулин и андрогены, а катаболическими – глюкокортикоиды. Однако в тимусе катаболическими эффектами обладают также и андрогены, вызывая его инволюцию при половом созревании. В печени все перечисленные гормоны оказывают анаболическое действие.

Рис. 63. Тканеспецифичные особенности мультигормональной регуляции роста

Вклад различных гормонов в регуляцию роста зависит от стадии онтогенеза (рис.64). В эмбриональном периоде рост обеспечивают преимущественно инсулин, ИФР-2 и ИФР-1. Главные регуляторы роста в постнатальном периоде – СТГ и ИФР-1.

Рис. 64. Вклад различных гормонов в регуляцию роста на разных стадиях онтогенеза человека

Рекомендуемая литература

1. Baron J., Sävendahl L., De Luca F., Dauber A., Phillip M., Wit J.M., Nilsson O. // Short and tall stature: a new paradigm emerges.– Nat Rev Endocrinol. 2015 (12): 735-46.

2. Bowers M.D., Reynolds B.A. (auth.), Smith RG, Thorner MO (eds.) // Ghrelin in health and disease/-2012/-Humana Press. – P.290. – SBN: 9781617799020, 1617799025, 9781617799037, 1617799033

3. Clayton P.E., Gill M.S., Tillmann V., Westwood M. // Translational neuroendocrinology: control of human growth.– J Neuroendocrinol. 2014.– 26 (6):349-55. doi: 10.1111/jne.12156.

4. Darvin P., Joung Y.H., Yang Y.M.// JAK2-STAT5B pathway and osteoblast differentiation.– JAKSTAT. 2013.– 2 (4):e24931.

5. Hjortebjerg R., Frystyk J. // Determination of IGFs and their binding proteins.– Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.– 2013.– 27 (6): 771-81.

6. Junnila R.K., List E.O., Berryman D.E., Murrey J.W., Kopchick J.J. // The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity.– Nat Rev Endocrinol.– 2013.– 9 (6): 366-76.

7. Kaji H. // Interaction between Muscle and Bone.– J Bone Metab. 2014 21 (1):29-40.

8. Kasukawa Y., Miyakoshi N., Mohan S. // The anabolic effects of GH/IGF system on bone.– Curr Pharm Des. 2004.– 10 (21):2577-92.

9. Oberbauer A.M.// The influence of growth hormone on bone and adipose programming.– Adv Exp Med Biol. 2014.– 814: 169-76.

10. Theodoropoulou M., Stalla G.K. // Somatostatin receptors: from signaling to clinical practice.– Front Neuroendocrinol. 2013/-34 (3): 228-52.

11. Vottero A., Guzzetti C., Loche S.// New aspects of the physiology of the GH-IGF-1 axis.– Endocr Dev. 2013; 24:96-105.

12. Wang Y., Bikle D.D., Chang W. // Autocrine and Paracrine Actions of IGF-I Signaling in Skeletal Development.– Bone Res. 2013.– 1 (3): 249-59.

13. Yakar S., Isaksson O.// Regulation of skeletal growth and mineral acquisition by the GH/IGF-1 axis: Lessons from mouse models. – Growth Horm IGF Res. 2015/-pii: S1096-6374 (15) 30031-9.

---