Физиология эндокринной системы

Глюкокортикоиды и регуляция их секреции

Эффекторные гормоны кортикотропной оси – глюкокортикоиды (ГКС) кортизол (у человека) и кортикостерон (у ряда др. животных). Основным местом их синтеза является пучковая зона коры надпочечников, но возможно образование небольших количеств этих гормонов и в других зонах коры: кортикостерона – в клубочковой, а кортизола – в сетчатой, а также в других тканях, например, в тимусе.

Продукция глюкокортикоидов стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) аденогипофиза54. Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от стимуляции кортиколиберином (КРГ55) и вазопрессином гипоталамуса. Выделение КРГ и вазопрессина в гипоталамусе и АКТГ в передней доле гипофиза подавляется глюкокортикоидами по механизму отрицательной обратной связи (см. рис. 32). Продукция гормонов кортикотропной оси меняется в зависимости от фазы циркадианного ритма и стрессорных воздействий.

Рис. 32. Кортикотропная ось

Структура гормонов кортикотропной оси

Глюкокортикоиды – кортизол и кортикостерон – стероидные гормоны, содержащие 21 атом углерода, являются производными холестерина.

АКТГ – пептидный гормон, продуцируемый кортикотрофами передней доли гипофиза из крупномолекулярного предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). В состав молекулы АКТГ с N-конца входит α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ). Помимо стимуляции синтеза глюкокортикоидов АКТГ обладает меланоцитстимулирующим и липолитическим действием.

Кортиколиберин – пептидный гормон, секретируемый нейроэндокринными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса, кишечника и плаценты56. Из гипоталамуса по системе воротных сосудов он поступает в переднюю долю гипофиза и стимулирует продукцию АКТГ. Как нейропептид ЦНС кортиколиберин стимулирует секрецию вазопрессина и β-эндорфина, а также тормозит чувство голода и проявляет анксиогенное действие.

Вазопрессин (АДГ57) – нанопептид, структурно близкий окситоцину. Синтезируется крупноклеточными нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, по аксонам которых транспортируется в нейрогипофиз58, откуда поступает в системный кровоток. Помимо стимуляции продукции АКТГ вызывает задержку воды и вазоконстрикцию.

Механизм действия гормонов кортикотропной оси

Транспорт

Транскортин (КСГ59) – транспортный белок, обратимо связывающий (и инактивирующий) около 70-90% глюкокортикоидов крови. В мозге и плаценте местно продуцируется кортиколиберинсвязывающий белок, связывающий КРГ в пределах указанных тканей.

Рецепторы

Рецепторы глюкокортикоидов – белки надсемейства ядерных рецепторов,действующие как транскрипционные факторы и меняющие транскрипцию генов-мишеней. Глюкокортикоиды высокоаффинно связываются с двумя типами ядерных рецепторов:

• Рецепторами глюкокортикоидов – специфичны только для глюкокортикоидов;
• Рецепторами минералокортикоидов – с одинаковым сродством связывают глюко- и минералокортикоиды.

В последнем случае специфичность действия минералокортикоидов достигается за счет наличия в клетках-мишенях (например, в клетках почки) фермента, инактивирующего глюкокортикроиды.

Эффекты глюкокортикоидов на конкретные клетки и ткани определяются тканеспецифичной экспрессией рецепторов глюко- и минералокортикоидов, а также фермента-инактиватора глюкокортикоидов 11-бета-гидроскистероиддегидрогеназы 2 типа.

Рецептор АКТГ – мембранный меланокортиновый рецептор 2, сопряженный с Gs-белком. Осуществляет передачу сигнала по аденилатциклазному пути (увеличивает продукцию цАМФ).

Рецепторы кортиколиберина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Передают сигнал по:

• аденилатциклазному пути через Gs-белки (увеличивают синтез цАМФ);
• фосфатидилинозитольному пути через Gq-белки (синтез IP3 и высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо).

Рецепторы вазопрессина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Разнообразные биологические эффекты вазопрессина опосредованы различными типами рецепторов:

• V1 – вазоконстрикция;
• V2 – антидиуретическое действие (рост реабсорбции воды);
• V3 – секреция АКТГ гипофизом.

Функции глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды регулируют метаболические, иммунные и воспалительные процессы, участвуют в стрессорных реакциях (см. Приложение 8), регулируют рост и развитие (см. «Соматотропная ось. Регуляция роста»). Кортизол и кортикостерон необходимы для нормального формирования легких и ЦНС, препятствуют росту, ремоделированию и регенерации костей.

Углеводный обмен

Глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы в крови, увеличивая глюконеогенез в печени (экспрессия ферментов лимитирующих стадий, поставка аминокислот в результате деградации белков, вызванной глюкокортикоидами), уменьшая транспорт глюкозы к периферическим тканям (мышцам, жировой ткани и др.) и ее утилизацию в этих тканях. В адипоцитах и фибробластах это происходит благодаря интернализации60 мембранных переносчиков глюкозы (GLUT4). Наряду с этим снижается чувствительность тканей к инсулину и активируется синтез гликогена в печени.

Липидный обмен

Глюкокортикоиды обладают липолитическим действием. С одной стороны, под их влиянием тормозится утилизация глюкозы адипоцитами и, следовательно, липогенез. С другой – они стимулируют мобилизацию триглицеридов жировой ткани, увеличивая их концентрацию в крови и предоставляя тканям дополнительный энергоёмкий субстрат. Однако на фоне активации липолиза меняется характер распределения жировой ткани в организме (в зависимости от экспрессии рецепторов ГКС). Это может привести к стереотипическому изменению внешнего вида пациента, проходящего длительное лечение глюкокортикоидами – увеличению жировой прослойки в области живота (абдоминальное ожирение) с появлением стрий («растяжек») из-за подавления белкового обмена, лунообразному лицу и т.д.

Белковый обмен

Глюкокортикоиды подавляют синтез и ускоряют распад белков во всех тканях (особенно в мышцах, костях, лимфоидных органах, коже) кроме печени, снижают поступление в них аминокислот. За счет активации катаболизма белков и уменьшения захвата аминокислот увеличивается их содержание в крови, позволяя печени активно использовать эти вещества для глюконеогенеза. Печень занимает особое положение, под действием кортизола синтез белка в ней не угнетается, а, напротив, усиливается (включая ферменты глюконеогенеза и метаболизма аминокислот). При гиперсекреции глюкокортикоидов их катаболические эффекты проявляются в виде атрофии кожи и мышц, замедления заживления ран.

Солевой обмен

Благодаря структурному сходству с альдостероном глюкокортикоиды обладают слабой минералокортикоидной активностью: задерживают Na+ и воду, увеличивая реабсорбцию в почечных канальцах, стимулируют выведение ионов К+ и Са2+. Отрицательный баланс61 по Са2+ достигается благодаря уменьшению его всасывания в кишечнике, усилению выведения из костей и экскреции почками, что препятствует остеогенезу.

Иммунная система

Глюкокортикоиды угнетают клеточный и гуморальный иммунный ответ62, поддерживая баланс про- и противовоспалительных реакций, и вызывают инволюцию лимфоидных органов. Кортизол угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, подавляет активность лимфоцитов (Т и В), тормозя их созревание и дифференцировку, стимулируя апоптоз. Помимо этого, он снижает секрецию провоспалительных цитокинов и антител иммунокомпетентными клетками и вызывает инволюцию тимуса.

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов развивается в результате разностороннего подавления функции тучных клеток и базофилов. Кортизол стабилизирует мембраны, прекращая высвобождение гистамина, уменьшает число тучных клеток и базофилов, а также снижает чувствительность эффекторных клеток к медиаторам воспаления. В долговременной перспективе противоаллергический эффект глюкокортикоидов может усиливаться благодаря иммуносупрессии.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов складывается из нескольких звеньев. Кортизол и его аналоги подавляют активность фосфолипазы А263, снижая концентрацию простагландинов в очаге воспаления и ослабляя его проявления: суживают капилляры, снижают их проницаемость (уменьшают экссудацию плазмы), замедляют миграцию лейкоцитов и пролиферацию фибробластов.

За счёт иммуносупрессивного эффекта глюкокортикоиды снижают количество и активность воспалительных клеток64, особенно тканевых макрофагов, ограничивая их способность реагировать на поступающие антигены и пирогенные факторы. Подавление активности иммунных клеток нарушает их дегрануляцию и высвобождение разрушающих ткани ферментов (матриксных металлопротеиназ, протеаз, нуклеаз и др.), хемоаттрактантов, адгезивных молекул.

Нервная система

В нейроэндокринной системе глюкокортикоиды участвуют не только в механизме отрицательной обратной связи. Во взрослом организме эти вещества вовлечены в процессы дегенерации нервной ткани, ускоряя процессы старения ЦНС, прежде всего гиппокампа. Помимо этого, кортизол может стимулировать ЦНС, вызывая бессонницу, эйфорию, общее возбуждение, тревожность, анальгезию, усиление аппетита (частично за счет уменьшения продукции кортиколиберина гипоталамуса и производных ПОМК в гипофизе, являющихся анорексигенными соединениями).

Участие в стрессорной реакции

Стресс вызывает изменение секреции ряда гормонов, в том числе и гормонов кортикотропной оси. Первоначально наблюдается увеличение секреции гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, участвующих в стрессорной реакции (кортиколиберин, АКТГ, СТГ, пролактин), а также пик секреции адреналина и глюкагона (рис. 33). Далее развивается отложенный, но длительный рост продукции глюкокортикоидов, обеспеченный высокими концентрациями кортиколиберина и АКТГ. Глюкокортикоиды участвуют в механизмах адаптации организма к стрессу и в целом способствуют возвращению организма в исходное состояние.

Рис. 33. Секреция гормонов при стрессе

Метаболические эффекты глюкокортикоидов при стрессе реализуются в комплексе с другими гормонами (рис. 34).

Рис. 34. Гормональная регуляция ответа систем метаболизма на стресс

Эти эффекты можно подразделить на:

Пермиссивные – быстрые

• индукция гликогенолиза, липолиза и протеолиза.

Регуляторные – проявляются несколько позже

• ускорение глюконеогенеза;
• торможение утилизации глюкозы периферическими тканями.

Подготовительные – подготовка организма к новым стрессорным ситуациям

• запасание глюкозы в виде гликогена
  (в печени).

Глюкокортикоиды способствуют затуханию стрессорной реакции. Подавляя транспорт глюкозы в нейроны и глиальные клетки, они снижают её первоначально повышенное (при стрессе) потребление мозгом, возвращая организм к исходному состоянию. Кортизол противодействует быстрым эффектам кортиколиберина при стрессе (подавление пищевого поведения, усиление тревожности, улучшение памяти и обучаемости) (рис. 35). Эти эффекты кортикостероидов реализуются как за счёт собственного прямого влияния на мозг, так и за счёт снижения продукции кортиколиберина по механизму отрицательной обратной связи.

Рис. 35. Гормональная регуляция ответа ЦНС на стресс

Глюкокортикоиды принимают участие в ответе сердечно-сосудистой системы на стресс (рис. 36). Они повышают системное артериальное давление, чувствительность миокарда и стенок сосудов к катехоламинам, а также предотвращают десенситизацию рецепторов катехоламинов при высокой концентрации последних, тем самым поддерживая их влияние на сердечнососудистую систему.

Рис. 36. Гормональная регуляция ответа сердечно-сосудистой системы на стресс

На репродуктивную систему при стрессе глюкортикоиды действуют однонаправлено с КРГ (рис. 37), снижая секрецию гонадотропинов гипофизом и половых стероидов гонадами. Действие глюкокортикоидов на иммунную систему при стрессе является в основном супрессивным.

Рис. 37. Гормональная регуляция ответа репродуктивной системы на стресс.
Упрощённо – КРГ угнетает синтез мозговых компонентов гонадотропной оси, а кортизол – всех

В ответе на стресс участвует также кортиколиберин, продуцируемый в кишечнике. Усиливая моторику кишечника при стрессе, он, вероятно, стимулирует выброс серотонина энтероцитами, и, следовательно, дефекацию.

Информационные функции

Кортизол снижает продукцию КРГ, чувствительность к нему кортикотрофов гипофиза, а также продукцию ими АКТГ. Длительное введение глюкокортикоидов может привести к угнетению гипоталамо-гипофизарного представительства кортикотропной оси и, следовательно, к атрофии коры надпочечников.

Кортизол и его аналоги снижают продукцию ИФР65 печенью и чувствительность периферических тканей к ИФР и СТГ, тормозя анаболические процессы и линейный рост. Также под их действием уменьшается чувствительность тканей к инсулину, гормонам щитовидной железы и половым стероидам, снижается продукция адипонектина жировой тканью. Помимо этого, глюкокортикоиды стимулируют продукцию эритропоэтина (следовательно, эритропоэз), катехоламинов, глюкагона и пролактина.

Некоторые опухоли (напр. бронхогенный рак лёгкого) способны продуцировать АКТГ. Это может приводить к развитию синдрома Иценко-Кушинга – комплекса симптомов, связанных с избытком ГКС в крови (ожирение в области живота, лица и шеи, остеопороз, трудно заживающие раны и др.). Важно различать синдром и болезнь Иценко-Кушинга, так как несмотря на схожие проявления подходы к их лечению отличаются.

Запомните:
• Болезнь Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС в крови на фоне продуцирующей АКТГ опухоли гипофиза.
• Синдром Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС по любой иной причине.

Обратите внимание:

При синдроме Иценко-Кушинга на фоне опухоли надпочечника:

• Одностороннее увеличение надпочечника.

• Низкая концентрация АКТГ.

При синдроме Иценко-Кушинга на фоне эктопичес­кой продукции АКТГ (не в гипофизе):

• Двусторонее увеличение надпочечников.

• Повышенная концентрация АКТГ.

(необходимо дифференцировать от болезни
Иценко-Кушинга).

Синтетический анлог АКТГ – Тетракозактид используется при дифференциальной диагностике надпочечниковой недостаточности. Также применяется для лечения системных болезней у пациентов, которым противопоказаны ГКС, и терапии рассеянного склероза.

Именно благодаря выраженному мембраностабилизирующему действию глюкокортикоидов они так
эффективны при анафилактическом шоке (в то время как традиционные стабилизаторы мембран
тучных клеток, напр. Недокромил, не дают терапевтического эффекта).

Иммуносупрессорное действие глюкокортикоидов широко используется в лечении воспалительных
заболеваний (от неинфекционных дерматитов и аллергий до аутоиммунных заболеваний и бронхиальной астмы). Однако, несмотря на высокую эффективность, наличие местнодействующих средств (бетаметазон, будезонид) и препаратов без минералкортикоидной активности (триамцинолон), возможности безопасного применения этих препаратов ограничены. Так, в случае поверхностного применения ГКС вызывают атрофию кожи, ингаляционного – кандидоз полости рта (из-за выраженной местной иммуносупрессии), системного – метаболические нарушения и развитие «Синдрома Кушинга». Также длительное лечение ГКС требует постоянного увеличения доз для преодоления развивающейся резистентности. Хотя это позволяет сохранить терапевтический эффект, также увеличиваются и проявления побочных эффектов.
Сегодня в некоторых случаях терапию глюкокортикоидами (напр. при атопическом дерматите) можно заменить местным применением других иммуносупрессивных средств, напр. ингибиторов кальцинейрина (ЛС Такролимус и Пимекролимус), селективно угнетающими Т-клеточный иммунитет. Однако в иных случаях ГКС по-прежнему остаются препаратами выбора.

Рекомендуемая литература

1. Beurel E., Nemeroff C.B.//Interaction of stress, corticotropin-releasing factor, arginine vasopressin and behaviour. – Curr Top Behav Neurosci. – 2014. – 18:67–80.

2. de Guia R.M., Rose A.J., Herzig S.//Glucocorticoid hormones and energy homeostasis.– Horm Mol Biol Clin Investig. – 2014. – 19 (2):117–28.

3. Gagliardi L., Ho J.T., Torpy D.J.//Corticosteroid-binding globulin: the clinical significance of altered levels and heritable mutations.– Mol Cell Endocrinol. – 2010. – 316 (1):24–34.

4. Henley D.E., Lightman S.L.//New insights into corticosteroid-binding globulin and glucocorticoid delivery. – Neuroscience. – 2011. – 180:1–8.

5. Kuo T., Harris C.A., Wang J.C. // Metabolic functions of glucocorticoid receptor in skeletal muscle. – Mol Cell Endocrinol. – 2013.– 380 (1–2):79–88.

6. Kuo T., McQueen A., Chen T.C., Wang J.C. // Regulation of Glucose Homeostasis by Glucocorticoids.– Adv Exp Med Biol- 2015; 872:99–126.

7. Moisan M.P., Minni A.M., Dominguez G., Helbling J.C., Foury A., Henkous N., Dorey R., Béracochéa D.//Role of corticosteroid binding globulin in the fast actions of glucocorticoids on the brain. – Steroids. – 2014.– 81:109–15.

8. Roelfsema F, Pereira AM, Veldhuis JD//Impact of Adiposity and Fat Distribution on the Dynamics of Adrenocorticotropin and Cortisol Rhythms. – Curr Obes Rep. – 2014. – 3 (4): 387-95.

9. Rose AJ, Herzig S.//Metabolic control through glucocorticoid hormones: an update. – Mol Cell Endocrinol. – 2013. – 380 (1–2): 65-78.

10. Schakman O, Kalista S, Barbé C, Loumaye A, Thissen JP.//Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy. Int J Biochem Cell Biol. – 2013/-45 (10): 2163-72.

11. Uchoa ET, Aguilera G, Herman JP, Fiedler JL, Deak T, de Sousa MB.//Novel aspects of glucocorticoid actions. – J Neuroendocrinol.– 2014.– 26 (9): 557-72.

12. Veldhuis JD1, Sharma A, Roelfsema F. // Age-dependent and gender-dependent regulation of hypothalamic-adrenocorticotropic-adrenal axis.– Endocrinol Metab Clin North Am.– 2013. – 42 (2): 201–25.

---